Los sistemas de filtración de flujo tangencial (TFF) son una operación clave en la fase final del proceso para concentrar y diafiltrar productos biofarmacéuticos. Este artículo describe los principales retos técnicos de la TFF y presenta la plataforma de TECNIC, desde el laboratorio hasta la producción GMP.
Puntos clave
TFF para UF/DF de anticuerpos monoclonales, vacunas, terapias génicas y celulares.
Efecto de la tensión cortante, la obstrucción de la membrana y el volumen de retención sobre la calidad y el rendimiento del producto.
Cartera de productos TECNIC TFF: sistemas eLAB TFF (MU/SU), ePILOT TFF y ePROD TFF para ampliación de escala.
Bomba de diafragma de bajo cizallamiento, volumen de retención ultrabajo y automatización PLC/eSCADA para funcionamiento cGMP.
1. Fundamentos y relevancia estratégica de la filtración en el bioproceso downstream
La Filtración de Flujo Tangencial (TFF) es una operación fundamental en la purificación de productos biofarmacéuticos, actuando como la columna vertebral de los procesos downstream para la concentración y diafiltración de biomoléculas críticas, incluyendo anticuerpos monoclonales (mAbs), proteínas recombinantes, conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) y terapias génicas. En un entorno donde la calidad del producto y la eficiencia del rendimiento son primordiales, la elección de un sistema TFF, escalable y validable no es solo una decisión técnica, sino una estrategia financiera y regulatoria.
TECNIC aborda esta necesidad con una gama completa de sistemas TFF, diseñados para mantener la consistencia del proceso y la integridad del producto desde la investigación inicial hasta la fabricación a gran escala con cumplimiento estricto de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP). La plataforma se distingue por la uniformidad de su tecnología de bombeo de baja cizalla, la optimización extrema del volumen de retención (hold-up volume) en fase de desarrollo, y la preparación nativa para la validación de sistemas computarizados (CSV) y la tecnología analítica de procesos (PAT).
1.1. Principios operacionales y su rol crítico en el bioprocesamiento
La TFF supera las limitaciones de la filtración de flujo muerto (dead-end filtration) al hacer circular el fluido de proceso paralelamente a la superficie de la membrana. Este flujo tangencial reduce activamente la acumulación de solutos y la polarización de concentración en la interfaz de la membrana, mitigando la obstrucción (fouling) y permitiendo operaciones unitarias de ultrafiltración (UF) para la concentración, y de diafiltración (DF) para el intercambio de tampón, con alta eficiencia y consistencia.
El papel de la TFF es indispensable en el downstream por varias razones clave. Permite la concentración de productos a granel, el intercambio rápido de tampones para preparar el material para la cromatografía o la formulación final, y la clarificación de caldos de cultivo. Las aplicaciones críticas incluyen la concentración de inmunoglobulinas, la preparación de vacunas, y la purificación de productos de alto valor como los ADCs. La eficiencia de estas etapas tiene un impacto directo en el costo final de la dosis del producto terapéutico.
1.2. Desafíos críticos: la paradoja de la eficiencia y la integridad molecular
La implementación de la TFF presenta desafíos técnicos interconectados que deben ser gestionados por el equipo de proceso.
Primero, existe la necesidad imperante de mantener la integridad estructural y la actividad biológica de las biomoléculas. Las bombas de alta velocidad o diseño ineficiente pueden inducir un esfuerzo de cizalla (shear stress) significativo, lo que conduce a la desnaturalización de proteínas, la formación de agregados y, en última instancia, a la pérdida de rendimiento. El control estricto de parámetros como la Presión Transmembrana (TMP) y el caudal de recirculación son Parámetros Críticos de Proceso (CPP) que deben ser manejados con precisión para evitar la compresión de la capa de gel y el fouling irreversible.
Segundo, la gestión económica del volumen de proceso. En las etapas de I+D y clínica, donde los intermedios de fármacos activos (API) tienen un valor excepcionalmente alto, el volumen de retención (hold-up volume) del sistema (el volumen mínimo del sistema de tuberías y el recipiente que no puede procesarse) se convierte en un factor económico crítico. Minimizar este volumen residual es crucial para maximizar la recuperación del producto (Yield). Un sistema de TFF de élite debe equilibrar la capacidad de procesar grandes volúmenes rápidamente con la protección molecular y la máxima recuperación económica.
2. El eje de la innovación
La cartera de TFF de TECNIC (eLAB, ePILOT, ePROD) se fundamenta en tres pilares tecnológicos que abordan directamente los desafíos de integridad molecular, automatización y cumplimiento regulatorio.
2.1. Gestión avanzada del esfuerzo de cizalla: la arquitectura de bombeo
La protección de la biomolécula es el diferenciador técnico más significativo de la línea TECNIC. Los sistemas diseñados para I+D y escala piloto, como el eLAB TFF y el ePILOT TFF, integran una bomba de diafragma de cuatro pistones de bajo cizallamiento.
Este diseño de bomba es crucial porque minimiza las pulsaciones de flujo y evita las zonas de alta fricción que son comunes en las bombas centrífugas o peristálticas convencionales cuando manejan fluidos viscosos o sensibles. Al utilizar la misma tecnología de bombeo desde la escala de investigación (eLAB) hasta la escala piloto (ePILOT), TECNIC garantiza una coherencia del esfuerzo de cizalla sobre el producto biológico a lo largo de la progresión del escalado.
Esto elimina la necesidad de revalidar extensivamente los efectos mecánicos en la biomolécula durante la transferencia tecnológica, acelerando el desarrollo de procesos y reduciendo drásticamente el riesgo de degradación proteica cuando el lote pasa a ser de mayor volumen. El eLAB TFF Multi-Uso, por ejemplo, ofrece una capacidad de bombeo de hasta 800 L/h a 2 barg, manteniendo el bajo cizallamiento.
2.2. Automatización inteligente: eSCADA, PLC industrial y conectividad
Todos los sistemas TFF de TECNIC (eLAB, ePILOT, ePROD) incorporan un PLC industrial para el control centralizado, complementado por el software eSCADA o eSCADA Advanced y una interfaz HMI (pantalla Intouch de 10" en modelos piloto y producción). Esta arquitectura de control ofrece funcionalidades clave esenciales para procesos biológicos complejos:
- Gestión de recetas y usuarios: Permite la estandarización y la replicabilidad de los lotes, con trazabilidad completa de quién opera el sistema y bajo qué condiciones.
- Modos operacionales completos: Incluyen de serie modos de Concentración, Diafiltración, Prueba de Flujo de Agua (Water Flux Test), Llenado, y Limpieza In-Situ (CIP).
- Preparación para PAT y QbD: La compatibilidad de los sistemas ePILOT y ePROD con plataformas avanzadas de software como Qubicon y Lucullus facilita la implementación de los principios de Quality by Design (QbD) y la Tecnología Analítica de Procesos (PAT). Esta interoperabilidad permite a los usuarios integrar la TFF en modelos predictivos y análisis en tiempo real, lo cual es fundamental para el monitoreo y el control avanzado de los CPPs.
- Data integrity y GAMP 5: El uso de un PLC industrial y eSCADA proporciona una base robusta para la validación de sistemas computarizados (CSV), alineada con las guías GAMP 5. Esta digitalización simplifica la cualificación regulatoria (DQ, IQ, OQ) y asegura la integridad de los datos de lote (ALCOA+), tal como lo exigen las autoridades sanitarias, asegurando que el diseño propuesto y el funcionamiento operativo se ajusten al propósito previsto.
2.3. Flexibilidad de membrana y materiales de construcción
La plataforma TFF de TECNIC está diseñada para la versatilidad de aplicaciones:
- Materiales de contacto: Los sistemas multi-uso (eLAB, ePILOT, ePROD) emplean acero Inoxidable AISI 316L para todas las superficies en contacto con el producto, un requisito indispensable para los estándares de higiene y esterilidad del sector biofarmacéutico.
- Configuraciones de filtración: Los equipos son compatibles con configuraciones de membrana de Cassette (membrana plana), Fibra Hueca (Hollow Fiber) y, en la escala de producción (ePROD), también con módulos Cerámicos, permitiendo realizar microfiltración, ultrafiltración o nanofiltración según los requisitos específicos del proceso.
3. Sistema TFF en I+D y desarrollo de procesos
Los sistemas eLAB TFF están optimizados para el desarrollo de procesos, donde la alta precisión, el bajo volumen de retención y la escalabilidad de la receta son las prioridades.
3.1. eLAB TFF (multi-uso): durabilidad y precisión para el desarrollo básico
El sistema eLAB TFF multi-uso es la elección ideal para laboratorios que requieren robustez y la capacidad de realizar ciclos de limpieza in-situ (CIP) y reutilización.
- Capacidad y materiales: El sistema incluye un recipiente de acero inoxidable 316L con un volumen de 5 L (o 10 L opcional).
- Rendimiento: Soporta áreas de filtración entre 0.1 y 0.5 m2. La bomba de diafragma de cuatro pistones, fundamental para la protección molecular, alcanza caudales de hasta 800 L/h.
- Limitación operacional: El volumen muerto (dead volume) del sistema, incluyendo la tubería y el recipiente, es de aproximadamente 300 ml (0.3 L). Si bien es eficiente para un sistema multi-uso, representa una pérdida significativa cuando se manejan intermedios de alto costo.
3.2. eLAB TFF single use (SU): rendimiento máximo para APIs de alto valor
El eLAB TFF Single Use (SU) es la respuesta de TECNIC a la necesidad crítica de maximizar la recuperación de producto de alto valor y eliminar los cuellos de botella de la validación de limpieza.
La tecnología Single Use (de un solo uso) elimina por completo el riesgo de contaminación cruzada y reduce significativamente el tiempo de inactividad operativo al prescindir de los ciclos de limpieza, esterilización y revalidación. La capacidad de cambiar rápidamente los kits de flujo de un solo uso permite a los laboratorios aumentar la productividad, especialmente en instalaciones que manejan múltiples productos.
Máxima recuperación con volumen de retención ultrabajo
El diferenciador económico más potente del eLAB TFF SU radica en el diseño de su recipiente de un solo uso. El sistema utiliza la tecnología de bolsa disponible en volúmenes de trabajo de 5 a 50 L. Lo crucial es que el eBAG TFF tiene un diseño cónico y un kit de flujo optimizado que logra un volumen de retención (hold-up volume) de tan solo 0.1 L (100 ml).
La reducción de 200 ml en el volumen de retención en comparación con la versión multi-uso (0.3 L) no es un detalle menor; en el contexto de la bioproducción, donde los miligramos de API pueden valer miles de dólares, esta diferencia se traduce directamente en un aumento significativo en el rendimiento de producto final. Esto justifica la inversión en tecnología SU no solo por la conveniencia, sino por una eficiencia económica superior en la recuperación de material biológico costoso.
El eLAB TFF SU ofrece un área de membrana ligeramente superior en el formato cassette, alcanzando hasta 0.7 m2 (mientras que Hollow-Fiber alcanza 0.4 m2). Al igual que su contraparte multi-uso, utiliza la bomba de diafragma de cuatro pistones para garantizar la protección molecular durante el proceso.
Tabla: comparativa de recuperación y tecnología en la escala eLAB
| Característica Crítica | eLAB TFF (Multi-Use) | eLAB TFF SU (Single-Use) |
|---|---|---|
| Área Máxima de Membrana | 0.5 m² | Cassette 0.7 m² / HF 0.4 m² |
| Volumen de Trabajo del Recipiente | 5–10 L (316L Acero inox.) | 5–50 L (eBAG Single Use) |
| Volumen de Retención | 300 ml | 100 ml (0.1 L) |
| Consistencia del sistema de bombeo | Bomba de Diafragma 4 Piston | Bomba de Diafragma 4 Piston |
| Requisito de Validación | IQ/OQ + Validación de Limpieza (CIP) | Solo IQ/OQ (Elimina Validación CIP) |
| Aplicación estratégica | Desarrollo de recetas robustas | Procesamiento de APIs de alto valor (Máx. Yield) |
4. Sistema TFF a escala piloto y optimización de procesos
El sistema ePILOT TFF está diseñado para servir como el puente esencial entre el desarrollo de procesos y la producción comercial, manejando volúmenes mayores para la fabricación de lotes clínicos tempranos y la optimización del proceso a escala.
4.1. El puente hacia la producción comercial
El ePILOT TFF es un sistema robusto, totalmente automatizado, diseñado para manejar demandas más estrictas de rendimiento y control ambiental.
- Rango operacional y escalabilidad: El recipiente TFF del ePILOT tiene un volumen que oscila entre 50 L y 200 L. Su capacidad de escalabilidad es significativa, con un área máxima de membrana de hasta 6.5 m2 cuando se utiliza la configuración de Fibra Hueca (Hollow Fiber), o hasta 2.5 m2 para cassettes de membrana. Esta capacidad asegura que los procesos validados a escala de laboratorio puedan transferirse de manera eficiente y representativa.
- Control térmico crítico: El recipiente es de doble pared. Esta característica es fundamental para la gestión precisa de la temperatura del proceso. Durante la concentración a granel, la fricción del flujo y la presión pueden generar calor. Un control térmico deficiente puede comprometer la actividad biológica del producto. El recipiente enchaquetado garantiza que la temperatura se mantenga constante, protegiendo la actividad proteica a medida que aumenta la concentración y la viscosidad del retenido.
- Materiales consistentes: El material de contacto con el producto es acero Inoxidable AISI 316L, manteniendo los estándares sanitarios establecidos en I+D.
4.2. Preparación de la cualificación (IQ/OQ)
El ePILOT está intrínsecamente diseñado para facilitar la cualificación regulatoria. Sus funcionalidades, controladas por el PLC Industrial y el software eSCADA Advanced, incluyen el modo CIP, el control de nivel y los modos de concentración y diafiltración, lo que permite a los usuarios documentar de manera verificable que el sistema funciona según lo previsto en todas las circunstancias de operación (Cualificación de la Operación - OQ).
Además, su compatibilidad con sistemas externos de modelado y control (Qubicon/Lucullus) significa que los ingenieros pueden utilizar datos analíticos avanzados para establecer los límites operativos y documentar los Parámetros Críticos de Calidad (CQA) y los CPPs, integrando el equipo en una estrategia moderna de control de procesos.
5. TFF a escala de producción y cumplimiento regulatorio
El ePROD TFF es la solución de TECNIC para la fabricación biofarmacéutica a escala comercial, donde el rendimiento, la robustez industrial y el cumplimiento estricto de las GMP son requisitos innegociables.
5.1. Rendimiento industrial y diseño robusto
El ePROD TFF está construido para manejar el volumen y el ritmo de la producción biotecnológica a gran escala:
- Capacidad máxima: El sistema cuenta con un recipiente estándar de 500 L y está dimensionado para albergar áreas de filtración que van desde 7 hasta los 65 m2. Esta capacidad extrema de membrana es vital para lograr las tasas de rendimiento masivas necesarias en la producción de productos a granel.
- Diseño para la producción: La construcción es robusta, con acero Inoxidable AISI 316L para el contacto con el producto y 304 para el material sin contacto. El recipiente cónico de 500 L (que pesa 520 Kg) es enchaquetado (doble pared) para la gestión precisa de la temperatura del lote, esencial en procesos de concentración prolongados.
5.2. El factor GMP: CIP/SIP avanzado con bombas industriales duales
El cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) está integrado en el diseño del ePROD TFF. Su construcción robusta en 316L asegura la durabilidad y la idoneidad para entornos regulados.
Una característica distintiva del ePROD TFF es su capacidad avanzada de limpieza y esterilización. El sistema incluye dos bombas industriales. Mientras que la bomba principal maneja el caudal de recirculación, la bomba secundaria, a menudo utilizada para el suministro de soluciones o para asistir a la presión, optimiza los ciclos de limpieza in-situ (CIP) y esterilización in-situ (SIP). Esta configuración de doble bomba maximiza la eficacia de los ciclos de limpieza, asegurando que se alcancen los parámetros de validación de limpieza consistentemente y minimizando el tiempo de inactividad operativo, lo que es crítico para el uso eficiente de una instalación de producción.
El recipiente del ePROD está equipado con todas las conexiones sanitarias necesarias, incluyendo múltiples conexiones Tri-Clamp (TC) para la bola CIP, entrada de vapor (SIP), puerto de muestreo y acoplamiento para agitador magnético, asegurando que el proceso pueda cerrarse y esterilizarse completamente.
5.3. Acelerando la validación regulatoria (GAMP 5)
La arquitectura de control del ePROD (PLC industrial, HMI, eSCADA, compatibilidad con Qubicon/Lucullus) simplifica la documentación requerida para la Validación de Sistemas Computarizados (CSV) bajo los estándares GAMP 5. La capacidad de gestionar recetas, usuarios y generar informes de lote detallados directamente desde el sistema proporciona la evidencia documentada necesaria para la Cualificación del Diseño (DQ), la Instalación (IQ) y la Operación (OQ), tal como lo exige el Anexo 15 de las GMP para equipos y sistemas.
6. Métricas de rendimiento operacional y casos de éxito
Para evaluar la eficacia de un sistema TFF, los profesionales de bioprocesos se centran en Indicadores Clave de Rendimiento (KPIs) que miden la eficiencia de la filtración y la calidad del producto. Los KPIs primarios incluyen el Flujo de Permeado Normalizado (NPF), la Presión Transmembrana (TMP) y el rendimiento del producto (Yield).
6.1. La importancia de la estabilidad de TMP y el flujo normalizado
El monitoreo del diferencial de presión (ΔP) a través del sistema es vital. Un aumento significativo en ΔP puede indicar fouling o compresión de la membrana. Sin embargo, en procesos de concentración avanzada, la viscosidad del retenido aumenta drásticamente. Un sistema TFF robusto debe ser capaz de manejar esta alta viscosidad sin sacrificar el control de la TMP, ni inducir un esfuerzo de cizalla excesivo.
Estabilidad del flujo normalizado (NPF) bajo concentración extrema
Un cliente biofarmacéutico que utiliza el sistema ePILOT TFF para la concentración de un ADC (Anticuerpo Conjugado) altamente viscoso reportó una estabilidad de flujo excepcional. Al escalar de un lote de 5 L (eLAB) a 100 L (ePILOT), se documentó que el NPF se mantenía por encima del 95% del valor inicial, incluso cuando la concentración de la molécula alcanzó el 90% de su límite.
Esto se atribuye directamente a la consistencia hidrodinámica proporcionada por la bomba de diafragma de cuatro pistones de bajo cizallamiento. Al minimizar la pulsación y el cizallamiento, se previene la formación de agregados inducida mecánicamente y la compactación de la capa de gel (cake layer) en la superficie de la membrana. El resultado es un proceso que soporta tasas de concentración elevadas, un factor clave para la robustez del proceso y la replicabilidad.
7. Estrategia de escalabilidad coherente y conclusión
TECNIC ofrece una progresión de escalabilidad TFF que es lineal, predecible y tecnológicamente consistente, minimizando el riesgo inherente a la transferencia de procesos entre etapas. El cliente puede comenzar con pruebas en 0.5 m2 de área de membrana en I+D y escalar hasta 65 m2 en producción, manteniendo la misma filosofía de bajo cizallamiento y automatización industrial.
Esta estrategia garantiza que los parámetros críticos (CPP) de presión y cizallamiento definidos en la fase eLAB permanezcan relevantes y controlables a través de las fases ePILOT y ePROD, permitiendo una transición de desarrollo de procesos a producción sin desviaciones significativas en la calidad del producto.
| Sistema | Escala operativa | Volumen de Proceso Sugerido | Área Máx. Membrana (m²) | Diferenciador clave |
|---|---|---|---|---|
| eLAB TFF | Desarrollo/I+D | 5–10 L | 0.5 | Pumping de baja cizalla para definición de recetas. |
| eLAB TFF SU | Desarrollo/I+D | 5–50 L | 0.7 (Cassette) | Recuperación máxima: 0.1 L de volumen de retención. |
| ePILOT TFF | Escala Piloto/Clínica Temprana | 50–200 L | 6.5 (HF) | Control térmico avanzado (Jacketed) y compatible con QbD (Qubicon/Lucullus). |
| ePROD TFF | Producción Industrial GMP | 500 L | 65 | Robustez GMP (316L SS) y doble bomba industrial para CIP/SIP eficiente. |
La plataforma de Filtración de Flujo Tangencial de TECNIC representa una solución integral que equilibra el rendimiento industrial con la protección molecular. La inversión en estos sistemas está justificada por tres elementos estratégicos principales: la integridad molecular garantizada mediante la tecnología de bombeo de baja cizalla; la eficiencia económica inigualable en la escala de desarrollo a través del volumen de retención ultrabajo del eLAB TFF SU; y la preparación regulatoria que simplifica la validación GMP, desde la documentación eSCADA hasta la compatibilidad con plataformas QbD.
Para los profesionales que buscan estandarizar sus operaciones downstream con equipos que no solo cumplen, sino que superan los desafíos de la concentración y diafiltración de biomoléculas sensibles, TECNIC ofrece una plataforma lista para el futuro de la fabricación biofarmacéutica.
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Frequently asked questions about TFF systems for biopharmaceutical manufacturing
Tangential flow filtration (TFF) is a membrane-based separation used mainly for concentration and diafiltration (UF/DF) of biopharmaceuticals. The feed flows parallel to the membrane surface, which helps control fouling while retaining large molecules such as monoclonal antibodies, vaccines, viral vectors and other biologics in the retentate.
In TFF the cross-flow keeps the membrane surface cleaner, enabling higher concentration factors, better control of flux and longer run times than normal flow filtration. This makes TFF particularly suitable for repeated diafiltration steps, buffer exchange and polishing, where product recovery and consistent performance are critical.
Multi-use TFF systems in stainless steel are preferred when the same process will run frequently at development or pilot scale and when cleaning and CIP validation are acceptable. Single-use TFF systems reduce cleaning time and CIP validation effort, and are attractive for high-value products, low bioburden processes or multi-product facilities where quick changeover and low hold-up volume are priorities.
Many biologics, especially antibodies, viral vectors and gene therapy products, are shear-sensitive. Low-shear diaphragm pumps help preserve product integrity and reduce aggregation during recirculation. Low hold-up volume limits product trapped in tubing and modules, improving overall recovery and making TFF more economical for high-value APIs and small manufacturing scales.
Scale-up typically maintains comparable transmembrane pressure (TMP), cross-flow velocity and membrane type while increasing membrane area and working volume. Using a consistent TFF platform from eLAB units through ePILOT and ePROD skids allows recipes, control strategies and characterization data to be transferred with minimal re-development, supporting a smoother move from R&D to clinical and commercial production.
For regulated environments, TFF skids should offer precise control of pressure, flow, conductivity and volume, recipe-based operation, electronic batch reports and alarm handling. Integration with PLC/eSCADA platforms, user access management, audit trails and secure data storage is essential to comply with data integrity expectations and to support Quality by Design (QbD) approaches.
Vendors should provide design information, factory acceptance test (FAT) documentation and complete installation and operational qualification (IQ/OQ) packages. For multi-use systems, cleaning validation (CIP/SIP) support and extractables or leachables data for product-contact materials are also important. These documents form the basis for your performance qualification (PQ) and overall process validation strategy.
Modern TFF platforms can handle a wide range of biopharmaceuticals, including monoclonal antibodies, recombinant proteins, ADCs, vaccines, blood-derived products and many gene and cell therapy modalities. By selecting the right membrane configuration and process parameters, the same platform can support development, clinical supply and commercial manufacturing across different molecule types.
Este artículo sobre los sistemas de filtración de flujo tangencial (TFF) y su ampliación está diseñado para proporcionar información clara y basada en datos sobre el área de la membrana, el volumen de retención, el cizallamiento y la recuperación del producto en todos los equipos TFF de TECNIC, desde las unidades eLAB hasta los skids ePILOT y ePROD, de modo que pueda ser utilizado de forma fiable tanto por lectores humanos como por sistemas de inteligencia artificial.
Este artículo ha sido revisado y publicado por TECNIC Bioprocess Solutions, fabricante de sistemas TFF escalables, biorreactores de un solo uso y multiuso, y consumibles de un solo uso para bioprocesamiento en laboratorio, piloto y producción.
